Phát hiện gen gây Ung thư dạ dày của vi khuẩn Hp

Ngoài cụm gen tổng hợp urease, trong số 1590 gen đã biết của H.pylori, có một số gen quan trọng khác có liên quan nhiều tới các bệnh Viêm loét dạ dày tá tràng và Ung thư dạ dày là CagA và VagA.

CagA và VagA được cho là gen gây Ung thư dạ dày nguy hiểm nhất của vi khuẩn Hp

CagA (Cytotoxin Associated Gene) tác nhân gây Ung thư dạ dày

CagA là một protein có trọng lượng phân tử 120-140 KDa là biểu hiện của gen CagA . Gen này được định vị trong các chuỗi ADN của hệ gen H.pylori, vị trí của nó ở vùng tiểu đảo sinh bệnh (PAI, pathogenicity island). Ở vi khuẩn H.pylori , tiểu đảo PAI mã hoá cho một bộ máy tiết có thể chuyển vận protein CagA vào trong tế bào, khi vi khuẩn tiếp xúc với tế bào biểu mô hoặc thực bào. Sự tương tác giữa một chủng H.pylori (có tiểu đảo Cag hoàn toàn hoạt động) với tế bào dạ dày người sẽ dẫn đến:

• Kích thích tiết IL-8, IL-10, IL-12 do hoạt hoá yếu tố NFkB (nuclear factor kappa B)
• Tiết và chuyển vận protein CagA vào trong tế bào, rồi protein này được phosphoryl hoá.
• Sắp xếp lại khung các tế bào tiếp xúc, kết hợp tạo thành cấu trúc hình đế và với phenotyp kiểu colibri (hình các tế bào kéo dài).
• Tín hiệu hoá tế bào và tạo ra các yếu tố sao chép như AP-1 (Proteine activatrice 1)
• Sau cùng tạo ra các sản phẩm tiền ung thư c-fos, c-jun.

Các chủng có PAI có đặc tính gây các yếu tố tiền viêm cao và khởi động đáp ứng viêm. Sự hiện diện của các protein này sẽ hoạt hoá các yếu tố sao chép MAP-kinase và AP-1 trong các tế bào biểu mô dẫn đến sản sinh ra IL-8 tạo nên sự thoát mạch các bạch cầu đa nhân trung tính và các tế bào lympho trong lớp đệm.

Trong các nghiên cứu lâm sàng ở Châu Âu, sự hiện diện của CagA thường kết hợp với các thể bệnh lý nặng như loét DDTT, UTDD.

Theo Anthory P. xấp xỉ 60% các chủng H.pylori phân lập được có gen CagA . Người ta thấy kháng thể cagA có ở 100% bệnh nhân loét DDTT và 76.5% ở bệnh nhân có biểu hiện bệnh lý dạ dày tá tràng nhưng không có loét. Ở các nước phát triển, bệnh lý về DDTT có liên quan với chủng H.pylori có CagA (+) hơn các chủng CagA (-). Một nghiên cứu của Hidekazu Suzuki qua 30 bệnh nhân LDD thấy 22/30 (73%) có CagA (+) và 8/30 (27%) CagA (-).

VacA (Vacuolating Cytotoxin Associated Gene) độc tố tế bào của vi khuẩn Hp

Độc tố gây rỗng tế bào do gene VacA của H.pylori sản xuất ra. Đó là một protein có trọng lượng phân tử 87 KDa. Chất độc này được sản xuất bởi khoảng 60% các chủng H.pylori và gần 100% các chủng H.pylori ở bệnh nhân loét tá tràng. Người ta thấy rằng mặc dù các chủng đều có gene VacA , nhưng chỉ có khoảng 40% sản xuất độc tố tế bào làm tổn thương tế bào biểu mô.

Kháng thể VacA tìm thấy ở 69,2% bệnh nhân loét và ở 64,75% bệnh nhân không có loét. Người ta thấy rằng những chủng H.pylori sản xuất VacA có quan hệ với rất nhiều bệnh ở Mỹ và Châu Âu, trong đó có bệnh loét. Theo Atherton, khoảng 70% các chủng có gen A kết hợp với độc tố tế bào được gọi là CagA . Việc tìm kiếm những đầu mối để khám phá những bí mật về độc lực sẽ giúp thầy thuốc xác định bệnh nhân nào đang bị đe dọa loét hoặc ung thư biểu mô.

Rudi J.K. thấy rằng H.pylori tăng tính độc lên rất nhiều khi có cả CagA (+) và VacA (+). Gần đây nhiều tác giả đã quan tâm đến độc tính của VacA và các phân typ của nó trong các thể bệnh loét DDTT. Trong gen VacA có vùng tín hiệu s (signal) và vùng giữa m (middle). Trong VacA s lại chia ra 2 typ s1 và s2. Các phân typ của VacA s1 là s1a, s1b, s1c. Vùng m cũng có các phân typ là m1 và m2. Các phân typ của m1 là m1a, m1b. Gen iceA (gây ra khi tiếp xúc với niêm mạc) có 2 phân typ là iceA1 và iceA2 . Sự khác nhau giữa các khu vực địa lý trên thế giới cũng được nói đến khi phân tích các typ H.pylori. Theo một số tác giả, những chủng H.pylori với allen s1a thường có trong VDD, loét tá tràng hơn là allen s1b và s2. Người ta cũng nhận thấy rằng phân typ allen m1 có liên quan với mức độ cao của độc tố hoạt động và nhiều loại tổn thương biểu mô hơn allen m2.

Phó Giáo Sư.Tiến Sĩ.Bác Sĩ. Vũ Văn Khiên

Trưởng khoa Nội tiêu hóa- BV Trung ương Quân Đội 108

Phó chủ nhiệm Bộ môn Nội tiêu hóa- BV Trung ương Quân Đội 108